赛先生说｜邓宏魁：让细胞“老态龙钟”

liukang20242个月前 (05-12)629吃瓜210

编者按：现在，让咱们把聚光灯对准我国基础学科的研讨者——数学家、化学家或许人类基因的研讨者。

咱们期望可以抛开科技报导对巨子公司和创始人个人日子事无巨细的重视，回归到科研最基本的单元：科研者。

咱们称之为“赛先生说”，咱们将以系列报导的办法展示他们的作业、日子和面对的环境。

这些研讨者是谁？在干什么？在忧虑什么？面对什么？他们所做的作业，在世界范围内又处在什么样的序列？

这些问题的答案将构成我国科研的底色，并成为一个巨大经济体未来行进的动力。

经济调查网记者张铃 2024年7月底，在华人生命科学大会上，一位闻名科学家正在讲演，干细胞生物学家邓宏魁坐在台下听着。忽然，许多生疏电话打进来，邓宏魁没有接听，把手机调成静音。

不一会儿，首都医科大学校长饶毅发来音讯：“宏魁，有人找你，快去接电话。”邓宏魁急忙跑出会议厅。电话那头告知他：你将是2024未来科学大奖“生命科学奖”获奖人。

接完电话，邓宏魁在电梯上碰到方才讲演的科学家，他问邓宏魁：“我方才讲演的时分，专门说到你做的重要作业，你听到了吗？”错失共享的邓宏魁只好回应一个抱歉的笑。

在学界同仁眼中，邓宏魁有一个特别的标签——干细胞范畴的魔法师。曩昔二十年，这位我国科学家不断在干细胞研讨中获得新打破，几回拓宽了再生医学的研讨鸿沟。有“我国的诺贝尔奖”之誉的未来科学大奖选中他，正是由于他在干细胞范畴的一系列要害性打破。

2024年8月16日，2024未来科学大奖正式揭晓。邓宏魁的获奖理由是“创始了运用化学办法将体细胞重编程为多精干细胞，改动细胞命运和状况方面的出色作业”。

获奖本来由北京生命科学研讨所所长王晓东宣读。王晓东说，每个人都是从爸爸妈妈的精子和卵子相遇的那一刻开端发育生长，直至变老。有人类文明以来，从闻名的秦始皇，到现在的硅谷大佬们，都愿望能完结老态龙钟，这是一个不断行进的进程。在这个进程中，邓宏魁在细胞的水平上给人类供给了一个全新的思路，做了一件难以想象的作业。

邓宏魁受访者供图

科学家一直在寻觅能反转生命时钟的办法。胚胎发育前期会出现有多能性的细胞，可以无限增殖、分解成生物体一切功用细胞类型，但其很快会分解为成体细胞，损失“种子细胞”特性。曩昔几十年，在细胞层面，科学家做到了把发育老练的细胞从人体取出，使其从头回到原始状况，成为多精干细胞。第一个办法是根据体细胞核移植技能的克隆，第二个办法是根据转录因子的重编程战略，这两个研讨已一起获得诺贝尔奖。而第三个办法，便是邓宏魁发现的化学重编程技能。

逆拨生命时钟

在大奖揭晓的现场连线环节，邓宏魁回忆起做干细胞研讨二十多年里最难忘的三个瞬间。

第一个瞬间是在2013年，团队初次在概念上证明运用小分子处理即可将小鼠体细胞诱导到多能状况；第二个瞬间是在2022年，团队化学重编程进程中发现人体细胞中激活的再生基因网络；第三个瞬间是在2023年，团队将体细胞重编程的多精干细胞来历的功用细胞移植给患者，并在患者身上看到了有效性。

在1996年克隆羊诞生后，日本科学家山中伸弥又在2006年发现，经过四种转录因子可将成纤维细胞转化为诱导多精干细胞（iPSC）。但是，转录因子过表达的办法很难准确控制重编程进程，并或许导致随机的基因整合和潜在的致癌基因表达，然后约束了其运用。

2013年，邓宏魁团队在《科学》杂志初次报导了小鼠的化学重编程技能：不依赖细胞内源物质，仅运用外源性化学小分子就能将成纤维细胞转化为iPSC的办法。这一研讨拓荒了全新的细胞命运调控途径。

小鼠试验成功那晚，当邓宏魁透过荧光显微镜看到标志着成功的绿色荧光时，他无法按捺心情，独安闲楼道里重复踱步。全新的研讨途径意味着全然的不知道，为了这个瞬间，他现已探究了十多年。

标志物散发出绿色的荧光受访者供图

邓宏魁记住，研讨一经宣布，整个再生医学范畴都被颤动——科学界没想到用这么简略的办法就可以完结重编程。

在欢呼声之外，质疑声也随之而来。由于小分子具有很强的灵敏性，进行相关试验时可变要素许多，一些科学团队难以将试验成功重复。

邓宏魁没有过多理睬这些质疑，持续探究怎么完结人体细胞化学重编程，由于那才真实具有运用价值。与此一起，团队也宣布了一些作业效果，把小鼠重编程的功率提高了1000倍。质疑声渐渐消散了。

“一个颠覆性的新生事物，要用十年乃至更长时刻来表现它的价值，短期的噪音不用太理睬。”邓宏魁对经济调查报说。

9年后，邓宏魁团队的新科研效果再次震动科学界。2022年4月，团队在国际上初次报导了人体细胞化学重编程的作业，将化学重编程技能从小鼠多精干细胞制备成功运用于人多精干细胞的制备，并获得人多精干细胞。比较传统办法，化学小分子操作简洁灵敏，时空调控性强、效果可逆，可以对细胞重编程进程进行准确控制。

“经过简略的化学小分子组合，是可以反转生命的。”邓宏魁解说，经过化学重编程技能，一方面可以把人体老练细胞在体外“老态龙钟”为种子细胞，一方面可以激活人体细胞的再生潜能，用以修正损害、病变、变老的细胞。

这一次，邓宏魁团队吸收了小鼠重编程研讨的经历，效果宣布后，他们当即开端优化办法，在2023年就发布了功率更高的办法，而且研发了一款试剂盒供同行运用。

把不或许变为或许

从小鼠细胞重编程到人体细胞重编程，邓宏魁团队原以为很快就可以完结，由于原理是相似的。没想到，这一步的跨过，一走便是9年。

人体细胞的稳定性更强，调控机制更杂乱。邓宏魁打比方说，好像跳高，要从1.6米提高到1.8米，看似只增高了20厘米，难度的改动却是指数级上升的。为了战胜人体细胞的稳态，在开端六年，邓宏魁团队挑选了多种或许性，但一切战略都失利了。其时，业界也普遍认为，人类成体细胞的表观遗传约束极端严厉，很或许无法经过化学重编程激起人类成体细胞获得多潜能性。

一种低等生物给了邓宏魁启示——蝾螈。

蝾螈是再生生物学范畴常用的动物模型之一。在肢体切断之后约一个星期，蝾螈就能在截肢结尾长出一团芽基安排，终究长出新肢体。这是由于蝾螈在受损害后，体细胞会自发改动特性，在去分解的进程中获得可塑性，凭借可塑的中间状况完结肢体再生。

比较低等生物，人类在进化进程中损失了这种很强的再生才干。邓宏魁团队猜想，模仿低等生物，让人类成体细胞从头树立可塑状况，或许是打破的要害。

沿着这个思路，邓宏魁团队发现，高度分解的人成体细胞在特定化学小分子组合效果下，可以发生相似低等动物的去分解现象，并获得有必定可塑性的中间状况。

这是一个巨大的惊喜。“本来不同的生命现象是相通的，造物主还躲藏了一条可行的路。”邓宏魁说，战胜这第一步的妨碍后，团队以此为基础持续研讨，终究完结了人CiPS细胞的成功诱导。

做科研时，邓宏魁喜爱设定一个看似不或许的方针，在一个从无到有的旅程中，发现源头立异。这样的作业不用太忧虑他人走在前面，有大把时刻去试错，但也需求耐性和长时间坚持。

2001年，邓宏魁回国，开端在北京大学从事干细胞研讨作业。刚开端研讨化学重编程技能时，不只外界不看好，团队成员也觉得这是不或许的事。从回国到小鼠重编程的成功，邓宏魁走了12年，团队里有结业要求的学生不免着急。

邓宏魁的办法是把方针拆解，直至拆解成不行拆解的小方针停止。可执行的小方针会一个个完结，添加学生们的决心。当小方针一个个完结，离总方针越来越近的时分，学生们的火急感就会越来越激烈。2013年，成功完结小鼠重编程后，一切人都开端信任，自己可以“把不或许变为或许”。

不与多数人挤在一条路上

在博士和博士后期间，邓宏魁研讨的并非再生医学，而是免疫学与病毒学。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的博士导师Eli Sercarz和纽约大学的博士后导师Dan R. Littman，是科研生计里对邓宏魁影响最大的两个人。

在UCLA期间，邓宏魁的研讨方向是本身免疫病。Eli Sercarz就患有本身免疫病，邓宏魁问他：“你研讨这么多年本身免疫病，你要怎么治自己的病？”

“宏魁，就像每台电视机都坏在不同的当地，或许无法修，最好买个新的。” 导师答复他：“只要重建免疫系统才干真实解决问题。”

这个对话给了邓宏魁很大启示，他模糊感觉到自己应该研讨再生问题。

Eli Sercarz诙谐热心，会用他能想到最好的词汇鼓舞邓宏魁，在科研方向上给他最大自由度。Dan R. Littman则是个严师。邓宏魁初来乍到时，Dan R. Littman就对他说，有个重要课题，研讨组现已做了十几年，都没有做出来，你敢不敢去应战？

邓宏魁接受了应战——去寻觅艾滋病病毒的受体。终究，他发现了HIV侵略T细胞的首要辅佐受体CCR5，这是艾滋病的首要“爪牙”，有了它，艾滋病病毒才干损坏免疫系统。1996年，这一艾滋病研讨范畴的里程碑式发展在《天然》杂志上宣布。

这次成功后，尽管导师没怎么夸奖自己，但邓宏魁的决心仍是一会儿提升了起来，尔后遇到更有应战的课题时，他不再畏难。许多年后，当邓宏魁在化学重编程技能上获得重大打破时，Dan R. Littman总算向他发来恭喜：“You are so lucky!”

完结博士后作业后，邓宏魁接连见证了干细胞和再生医学范畴的两个重大打破。一个是1997年颤动全球的多利羊的诞生，这证明老练分解状况的细胞可以被反转回原始发育状况，还具有发生一个新个别的才干；一个是1998年人胚胎干细胞系的树立，再生医学的大门由此翻开。

邓宏魁意识到：“这便是我未来想做的事，我应该进入新的赛道。”

邓宏魁在试验室受访者供图

邓宏魁不跟多数人挤在一条路上。关于年青科研人员来说，沿着导师的途径持续走相对简单，但完结逾越的仅有办法是走到新范畴去，长成一棵新树。

博士后作业完毕后，邓宏魁在美国一家生物技能公司作业了四年，堆集了怎么将基础研讨转化到运用上的经历后，他挑选回国，到北京大学从头组成试验室，从头展开研讨。

二十多年后，邓宏魁团队把化学重编程概念技能办法开始建了起来，下一步，他们期望把它做成一个广泛可用的技能，还要探究用这个技能制备特定的功用细胞，用来医治特定的疾病。

邓宏魁也没有脱离学生时代的研讨。进入再生医学赛道后，他暗下决心：将来完结再生愿望时，要以此为东西持续免疫学和病毒学研讨。

2019年，邓宏魁和合作者报导了全球首例运用第三代基因修改技能CRISPR-Cas9，在造血干细胞上修改他博士后时期发现的CCR5基因，并成功移植给一名一起患有HIV和白血病患者的事例。研讨结果显现，基因修改后的造血干细胞移植医治使患者的白血病完全缓解，带着CCR5骤变的供体细胞可以在受体体内长时间存活已达19个月，开始探究了该办法的可行性和安全性。根据这项研讨，邓宏魁成为当选那一年《天然》年度人物的仅有一位我国学者。

在北京大学的试验室里，邓宏魁悬挂过一张相片，那是阿姆斯特朗在月球外表踩下的第一个人类足迹。登月是人类的一大步，前史会永久记住它，邓宏魁也期望做出在前史上留下足迹的作业。

许多年曩昔，邓宏魁觉得在他的科研生计中，也有了值得被记住的画面——11年前的一天，在培养皿一堆中间状况的小鼠细胞里，多精干细胞长了出来，标志物散发出绿色的荧光。那一刻，不或许的事故成了或许。

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